Metformineffekten

Jag tar varje dag ett halvt gram metformin, en vanlig diabetesmedicin. Vissa dagar när jag inte motionerar tar jag ett helt gram uppdelat på morgon och kväll. Det är inget ovanligt i detta – förutom att jag inte har diabetes. Jag tar medicinen i ett försök att bromsa förloppet av en ännu allvarligare sjukdom, en sjukdom som obönhörligen bryter ned kroppen och har 100 % dödlighet.

Jag tar metformin som en medicin mot åldrande.

Den framlidne docenten och överläkaren Jörgen Boëthius beskriver i två läsvärda blogginlägg den huvudsakliga bakgrunden till att jag och andra hoppas kunna motverka åldrande med metformin:

  1. Medicin mot åldrande.
  2. Är metformineffekten sann?

Om jag kort sammanfattar inläggen skriver Jörgen i det första om en vetenskaplig studie (Bannister et al. 2014) där 90 463 matchade friska personer levde 15 % kortare än 78 241 patienter som behandlats med metformin och i det andra hävdar han att dessa tal är så stora att det nästan är otänkbart att den uppmätta skillnaden är fel.

I det som följer vill jag kritiskt granska dessa två påståenden. Om du inte är intresserad av sådant kan du nöja dig med min bedömning att Jörgen i huvudsak tycks ha rätt i det han skriver, med undantag för att han anger fel storlek på den matchade kontrollgruppen (90 463 avser alla friska individer; av dessa är 78 241 matchade mot metformingruppen).

Läser man studien ser man att individerna följdes under en tidsperiod som i genomsnitt var 2,8 år. Vissa följdes längre och andra kortare. Från Tabell 1 ser man att 78 241 av de friska personerna var matchade mot patienterna som tog metformin och att grupperna verkar tämligen lika sett till ålder, rökning och blodtryck. Det verkar dock finnas fler överviktiga i gruppen som tog metformin. Från Tabell 2 ser man att 2 669 av de friska personerna dog under de 2,24 år de i genomsnitt följdes medan 2 663 av patienterna som använde metformin dog under de 2,36 år de i genomsnitt följdes. Dödligheten i de två grupperna var därmed 14,4 och 15,2 per 1 000 personer och år. Patienterna som tog metformin hade alltså 5 % lägre dödlighet än de friska personerna de jämfördes mot. Det är förvånansvärt stort med tanke på hur liten skillnad man ser i Figur 2a i artikeln.

Kan denna skillnad ha uppstått av en slump. Ställer vi upp en matematisk modell där vi gör det förenklande antagandet att varje individ följs exakt 2 år och att individerna under denna tidsperiod dör oberoende av varandra med en fix sannolikhet per år får vi som sannolikhet (risk) att dö 1,44 % på ett år för patienter som tar metformin och 1,52 % på ett år för friska patienter. Sett över två år ökar sannolikheterna till 2,86 % respektive 3,02 %. Antalet som skulle dö under denna tvåårsperiod är i bägge grupperna binomialfördelat och fördelningarna ser ut som följer:

Som man kan se från figuren finns ett betydande men inte jättestort överlapp vilket stöder den uppmätta skillnaden. Som ett formellt test kan vi fråga hur stor chansen är att vi skulle få en dödlighet under 2,86 % i metformingruppen och över 3,02 % bland de friska om alla hade samma dödlighet på (2,86 + 3,02)/2 = 2,94 %? Det kan räknas ut och svaret är 8,8 % respektive 9,8 %. Eftersom händelserna är oberoende kan vi multiplicera ihop sannolikheterna och se att chansen bara är knappt 1 %. Även om det här formella testet inte är det bästa möjliga (exempelvis bör vi nog hellre titta på relativa eller absoluta skillnader) stöder det hypotesen att metformineffekten är sann.

Den andra frågan jag vill diskutera gäller dödligheten. Hur kan Jörgen påstå att de friska matchade personerna levde 15 % kortare än diabetikerna i metformingruppen när vi bara fastställt att de senare hade 5 % lägre dödlighet under en period på mindre än tre år? Det är här det blir klurigt. Författarna till artikeln har anpassat en ”parametric accelerated failure time (AFT) survival model” som tar hänsyn till ”age, Charlson co-morbidity index, gender, smoking status, prior antiplatelet therapy, prior lipid-lowering therapy, prior antihypertensive therapy, index year, and study arm”. Beskrivningen av detta är inte tillräcklig för att jag ska kunna återskapa den. Med den här statistiska modellen går det att beräkna överlevnadskvoter (survival time ratios; STR). I Figur 3 redovisas resultaten för olika grupper. För friska individer blir överlevnadskvoten 0.85 vilket styrker Jörgens påstående att de friska patienterna levde 15 % kortare än de med metformin behandlade diabetikerna. Jag är dock personligen skeptiskt till statistik analys som jag inte förstår och tar därför detta resultat med en nypa salt.

Sammanfattningsvis tycks Jörgen i stort ge en korrekt beskrivning även om han undviker att nämna att resultatet är en förutsägelse baserad på avancerad statistik analys, kanske för att budskapet ska bli tillgängligt för en bred allmänhet. Det är ledsamt att Jörgen inte längre är med oss. Jag hann aldrig träffa honom men uppenbarligen var han ovanligt vidsynt och tillhörde ett litet avantgarde bland svenska läkare och forskare som insett att åldrande är ett behandlingsbart tillstånd. Vegatus, det företag som han grundande, är fortsatt livskraftigt och söker du en högkvalitativ hälsokontroll tycker jag du bör ta en närmare titt på dem.  

Metformin (C4H11N5).

Kommentera

Fyll i dina uppgifter nedan eller klicka på en ikon för att logga in:

WordPress.com-logga

Du kommenterar med ditt WordPress.com-konto. Logga ut /  Ändra )

Twitter-bild

Du kommenterar med ditt Twitter-konto. Logga ut /  Ändra )

Facebook-foto

Du kommenterar med ditt Facebook-konto. Logga ut /  Ändra )

Ansluter till %s

This site uses Akismet to reduce spam. Learn how your comment data is processed.